рефераты скачать
 
Главная | Карта сайта
рефераты скачать
РАЗДЕЛЫ

рефераты скачать
ПАРТНЕРЫ

рефераты скачать
АЛФАВИТ
... А Б В Г Д Е Ж З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я

рефераты скачать
ПОИСК
Введите фамилию автора:


Гепарин

Гепарин

-1-

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ И

ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Гепарин - чрезвычайно важное соединение , синтезируемое в организме

животных и человека . Это биологически активное вещество , антикоагулянт

широкого спектра действия , регулятор многих биохимических и

физиологических процессов , протекающих в животном организме , в настоящее

время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов ,

фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина в

клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных

фармакологических агентов .

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕПАРИНА

В исследованиях структуры гепарина большое значение имеет изучение типа

гликозидной связи , определение содержания серы и сульфамидных

карбоксиль- ных и других групп , количества ветвей в молекуле , а также

выяснение природы уроновокислого компонента и т.д. Изучение

молекулярной структуры гепарина очень важно , во-первых , с точки

зрения сопоставления химической структуры этого вещества и его

антикоагулянтных и других физиологических свойств , например , таких,

как способность образовывать комплексы со многими веществами. Здесь

можно указать на большую роль комплексных соединений гепарина с рядом

тромбогенных белков плазмы крови и некоторыми биогенными аминами в

регуляции жидкого состояния крови . Во-вторых , детальное выяснение

структуры гепарина открывает определенные перспективы на пути

исскуственного синтеза этогонезаменимого медикамента . По химическому

строению гепарин представляет собой высокосульфированный мукополи-

сахарид , состоящий из последовательно чередующихся остатков -D-

- глюкороновой кислоты и 2-амино-2-дезокси - - D - глюкозы , соединенных

связями 1—4 . Основная связь в гепарине — это 1—6 гекзоамин . Вольфром и

соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-

дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой -D-связь.

Наряду с этим отмечается существование и некоторой - конфигурации. В

молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по 5—6, 5

сульфатных групп . Остатки серной кислоты присоединены к ОН-группам

глюкозамина . Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный

от рицательный заряд и , следовательно , большую подвижность в

электрическом поле . Около 10% аминогрупп гепарина находится в свободном

состоянии . Большинство же из них сульфатированны.

Сульфокислотные группы, вероятно, присоединены к аминогруппам с обра-

зованием аминосульфокислоты.

Молекулу гепарина принято рассматривать как протяженную, неразветв-

леннуюлинейную структуру. Так, электронно-микроскопические исследования

показали, что длина молекулы гепарина равна 160=40 А . Наряду с этим

некоторые авторы высказываются в пользу разветвленной структуры.

По данным Вольфрома и Вэнга, гидроксильная группа с-6 2-амино-2-

де-

зокси-D-глюкозной единицы гепарина сульфатированы. Видимо, в указанной

выше единице гепарина существуют две сульфатные группы.

Причем остаток D-глюкуроновой кислоты не сультирован. Денишефски и

соавторы считают, что в гепарине сульфатировано по атому углерода

в

положении 2 1/3 глюкуроновокислотного компонента и большая часть

глю-

козаминов сульфатирована по атому углерода в положении 6.

До сих пор окончательно не решен вопрос о том,содержит ли

гепарин

ацетильные группы. В то же время при исследовании бычьего, свиного

и

китового гепарина установлено, что химическое строение и

распреднление

остатков N-ацетилглюкозамина одинаково во всех препаратах.

Изучение структуры гепарина методом ЯМР показало,что гексуроновые

остатки находятся в молекуле в конформации С-1.

В содержании и составе гексуроновых кислот в гепаринах и

гепарино-

вых фракциях различных млекопитающих обнаружены значительные раз-

личия. D-глюкуроновая кислота - основная уроновая кислота, входящая в

состав гепарина. В гепарине также отмечено наличие кетуроновой и L-

идуроновой кислот и найдено, что их соотношение равно 2,6 1. Для

ге-

парина характерно присутствие относительно большого количества ( до

1/3) L- идопираносилуровых остатков. Определение уровня уроновых кис-

лот ( идуроновой и D- глюкуроновой), входящих в различные гепарины и

гепарансульфаты, показало, что содержание идуроновой кислоты не

зависит от источника гепарина или гепарансульфатов и составляет

соот-

ветственно 50-90 и 30-55 %. В исследуемых мукополисахаридах

увеличивалась величина соотношения N- к О- сульфатам по мере

возрастания в них уровня идуроновой кислоты. Величины отношений N-

сульфата к глюкозамину в гепарине и гепарансульфатах составляют 0,7-

1,0 и 0,3- 0,6. Отношение S- сульфата к глюкозамину изменяется в

пределах 0,9- 1,5 для гепарина и 0,2- 0,8 для гепарансульфата.

Видимо, это свидетельствует в пользу того, что гепарансульфаты

представляют собой предшественники гепарина при его биосинтезе.

Изучение продуктов деградации гепарина под действием ферментов,

выделяемых из среды бактерий Flavobacterium heparinum, позволило сде-

лать вывод, что его молекула состоит из ряда последовательно распо-

ложенных стуктурных элементов, которые могут быть представлены как

1 - 4 связанные биозные остатки 2- сульфата 4-О-( (- L-

идопираносульфу-

роновой кислоты) и 2-( дезокси- 2 - сульфамино-(-D- глюкопираносил-6-

сульфата). Повторяющиеся тетрасахаридные единицы, включающие в себя

два уроновых и идуроновых остатка,-такова структура молекулы ге-

парина по представлениям Хелтинг и Линдал.

Данные о способе связей между повторяющимися единицами гепарина

весьма разноречивы. По ширине рентгеновских отражений установлено,

что молекула гепарина содержит 10 тетрасахаридных поаторяющихся еди-

ниц.

При выделении гепарина из печени быка были получены три

фракции, две из которых гомогенны. Биологическая активность этих

фракций росла пропорционально молекулярному весу. Так, максимальная

активность бы-

ла у фракции с молекулярным весом 16200, а минимальная - у фракции

7600. Установлено, что во фракциях с молекулярными весами 16200 и

15500 белковых примесей больше, чем во фракции 7600. Во всех фрак-

циях был обнаружен глюкозамин, галактозамин, гексуронат, сульфат, га-

лактоза и ксилоза в разных количествах. Некоторые незначительные

отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются тем , что

исследуемые препараты получены из различных тканевых источников и мо-

гут быть обусловлены стабильными комплексами гепарина с белками , а

также наличием примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина

составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает

значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата-

ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней вяз-

кости : 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа-

дексе G-200 показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из

мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 .

Как известно в ряду моносахарид ( олигосахарид ( полисахарид ИК-

- спектры поглощения упрощаются в связи с перекрыванием многих полос .

И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож-

ной структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан,

полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР)

позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую-

щих валентным колебаниям следующих групп : SO(N ,SO3 ,COO-, а также груп-

пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина .

В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при

267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка или

аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов (1972) пришел к выводу , что чистые

образцы гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако

при исследовании водных растворов ряда коммерческих препаратов гепарина

удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука-

занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и

хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших

количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и

“РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин-

ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные

могут служить критерием чистоты этих препаратов .

Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для

1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S.

Описаны различия в биологической активности между L- и (- гепаринами .

Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид-

ной связью , (-гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный

(-гликозидной связью . (-гепарин , имеющий в своем составе более низкое

содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает

и меньшей биологической активностью . По химической структуре он предста-

вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со-

держит галактозамин вместо глюкозамина .

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И

ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр

его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти

-коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния,

регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т.д.

Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение

является антикоагулянтный эффект гепарина . Поэтому говоря о биологическом

действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт-

ных свойствах .

Обнаружено , что антикоагулянтная активность гепарина связана с

особенностями строения его молекулы . Так ( антикоагулянтная активность

зависит от содержания серы ( степени сульфатированния ( количества

и расположения О - сульфатных групп ( а также от размера скелета молекулы

этого полисахарида . Активность выше в препаратах с большим содержанием

эфиросвязанной серы . С.В. Бычков и В.Н. Харламова (1975) показали ( что

активность фракции ( в которой на дисахаридную структурную единицу прихо-

дится четыре остатка серной кислоты ( в 1,4 раза превышает активность фра-

кции гепарина с тремя остатками . Таким образом ( антикоагулянтные актив

-ность гепарина растет по мере увеличения содержания в молекуле остат-

ков серной кислоты. Видимо( данная активность зависит от положения остатков

серной кислоты в молекуле гепарина ( а также от длины цепи моле кулы . В

экспериментах с плазмой крови кроликов получено ( что максималь-

ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется при рН плазмы

7,3—7,5 ( а минимальная при рН 6,1—6,5.

Высказано утверждение ( что биологическая активность гепарина опреде-

ляется степенью сульфатации ( карбоксилации ( а также размером ( формой

молекулы и молекулярным весом . В частности ( показано ( что

десульфирование ( происходящее в результате мягкого гидролиза ( сопро-

вождается уменьшением биологической активности . При сильной щелочной

реакции среды гепарин разрушается ( что выражается в быстрой потере им

в первую очередь антилипемической активности . С другой стороны ( даже

низкая кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности.

Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления в

молекуле гепарина свободных аминогрупп . Полная инактивация происходит

когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп .

Под действием горячей уксусной кислоты гепарин теряет значительную часть

антикоагулянтной активности при одновременном сохранении молекулярного

веса и содержания глюкозамина . При этом наблюдается увеличение кон-

станты седиментации и степени полидисперсности параллельно с умень-

шением фрикционного соотношения . Предполагается ( что аминный азот (

который первым отщепляется в процессе рекристаллизации гепарина после

его обработки кислотой ( играет важную роль в проявлении

антикоагулянтной

активности . При рН среды 1—2 и 25( в течение 25 часов изменения биоло-

гической активности гепарина не происходит . Изменение активности наб-

людается после воздействия в течение 60 часов рН 4,4 и 23( . Видимо

под влиянием кислоты в молекуле гепарина образуются внутренние эфиры

( что объясняет наблюдаемые изменения молекулярного веса ( внутренней

вязкости и состава молекулы .

Многочасовое воздействие на бычий (- и (- гепарин 40%-ной

уксусной

кислотой при 37( сопровождалось потерей этими веществами 7—8% суль-

фатных групп и почти 100% антикоагулянтных свойств .

Гепарин не изменяет своих нативных свойств ( в частности

антикоагу-

лянтной активности ( в процессе обработки его паром при 100( в

течение

часа при рН 7 . Следовательно ( гепарин можно стерилизовать .

Отмечена корреляция между антикоагулянтной активностью фракций

гепарина и его молекулярным весом . Так даже при незначительном

уров- не сульфата (2,0 — 2,8 сульфатных групп на остаток глюкозы) у

препара-

тов гепарина с низким молекулярным весом (степень полимеризации равна

9) отмечалась слабая активность . Интересно ( что сульфатированные дек-

страны с высоким молекулярным весом также проявляют весьма высокую

антикоагулянтную активность . Активность низкомолекулярных фракций гепа-

рина мала . Антикоагулянтная активность гепарина с молекулярным весом

от 2500 до 15500 увеличивается по мере возрастания молекулярного

веса

до 10000 ( но дальнейшее возрастание не вызывает заметных сдвигов .

Уменьшение молекулярного веса гепарина при гидролизе в большей мере

обусловлено степенью десульфатации молекулы ( чем ее деполимеризации.

При частичном гидролизе отмечено также падение молекулярного

веса

и соотношения осей молекулы гепарина ( а также снижение вязкости в

воде . С помощью дисперсии оптического вращения показано ( что N -

- десульфатация гепарина не изменяет его естественной структуры ( но

полная десульфатация вызывает исчезновение нативной конформации .

(-облучение вызывало деполимеризацию гепарина ( но десульфатация при

этом не наблюдалась . Воздействие УФ - излучения снижало антикоагулян-

тную активность и уменьшало потенциальную возможность связывания их

катионных красителей . Поток же электронов обусловливал деполиремиза-

цию гепарина .

Действие гепарина ( ингибитора практически всех фаз процесса

сверты-

вания крови ( проявляется при наличии и участии кофактора гепарина (

присутствующего в плазме крови . Кофактор гепарина ( возможно (

предста- вляет собой одну из фракций сывороточного альбумина .

Прежде всего необходимо подчеркнуть ( что в настоящий момент нет

пол-

ной ясности относительно механизмов биосинтеза гепарина . Исходные

вещества необходимые организму для образования гепарина ( - глюкоза и

неорганический фосфат . Сульфатация происходит в тучных клетках

сразуже вслед за полимеризацией . Напротив ( Райс и соавторы (Rice et

al.(1967)

считают ( что перенос сульфата происходит на низкомолекулярные пред-

шественники . Предполагают также ( что способность управлять переходом

сульфата в N - десульфированный гепарин проявляет микросомальная

фракция из гомогената мастоцитов опухоли и что свободные

аминогруппы

необходимы для энзиматической N - сульфатации гликозаминогликанов

На основании экспериментов ( проводимых на ткани мастоцитомы

мы - ши ( по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой

кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи

ге-

парин - полипептид . Высказано предположение ( что в процессе синтеза

происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций . При этом

продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей

реакции . Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент .

наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже-

но в мембране тучных клеток .

Вопрос о точной локализации структур ( связанных с биосинтезом

гепарина ( до сих пор не решен . Однако есть многочисленные указания

на то ( что непосредственное отношение к синтезу имеют тучные

клетки

соединительной ткани ( а также генетически родственные и функциональ-

но близкие им базофильные клетки крови ( в связи с чем и те и

другие

получили название “гепариноциты”. Доказано ( что содержащие гепарин

гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь

.

Также базофилы служат источником гепарина ( выделяя в плазму крови

небольшие порции этого антикоагулянта . Но отмечая несоответствие

между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в

тучных клетках ( предполагает возможность существования и других

источ-

ников гепарина .

Известно ( что тучные клетки ( имеющиеся в организме не только

выс-

ших животных ( но и морских звезд ( моллюсков ( ракообразных и

представляющие собой обязательную часть соединительной ткани ( разви-

ваются из тканей мезенхимы . Предшественниками тучных клеток являют-

ся ( очевидно ( промакрофоги моноцитарного происхождения . Вероятно ( кле-

точные элементы крови моноцитарного ряда ( проникая в межклетники сое-

динительной ткани ( дают начало тучным клеткам . Как считается (

молодые

тучные клетки берут свое происхождение от клеток ( подобных средним

лимфоцитам . последние также активно синтезируют гепарин и другие

су-

льфатированные мукополисахариды .

Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток

к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи

кровеносных сосудов ( а также то ( что они являются носителями

гепарина.

До 90% всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз-

му базофильные метахроматические гранулы диаметром 0(3 - 1(0 мк . На

1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина(

который весьма прочно связан с гранулами ( так что его можно

выделить

лишь после их разрушения . Наряду с этим имеются указания на то (

что

гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии .

В пользу того ( что гепарин синтезируется в тучных клетках (

говорит факт обнаружения в них ряда ферментов ( обеспечиваюших

образование

сульфатированных мукополисахаридов . Весьма важным доказательством

служит и то ( что меченые предшественники включаются в гепарин

гранул

тучных клеток ( сам же предварительно меченый гепарин в них не

обна-

руживается . Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов

мле-

копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды ( гепарин - моно-

сульфат . Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин .

Гепарин

существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками

и практически не обнаруживается в заметных количествах как

экстрацел-

лулярный компонент соединительной ткани . Прочная связь гепарина и бел-

ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных

групп

полисахарида с NH-группами аргинина белка . Менее прочно с этим ком-

плексом посредством свободных СОО - групп белка связан гистамин.

Относительно происхождения гранул тучных клеток существует и

такая

точка зрения ( согласно которой они являются производными аппарата Го-

льджи . С другой стороны считается ( что они представляют собой специ-

фические структуры ( дифференцировавшиеся из митохондрий .

Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих ( имеющих

клеточные элементы : в печени ( легких ( селезенке ( в стенках

кровеносных

сосудов ( в пищеварительном тракте ( коже и др. Есть он и в муцине

сви-

ньи ( в крови ( печени и мышцах рыб ( в тканях ряда морских

моллюсков .

Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих . Гепарин

обнаружен также в потовой жидкости . Важнейшим источником для полу-

чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и

капсу-

ла печени быка . Гепарин обнаружен в эритроцитах и лейкоцитах .

Около

90% гепарина крови связано с форменными элементами . Известно большое

количество других источников гепарина и гепариноподобных веществ .

Так

ткани многих морских животных содержат вешества с высокой антикоагу-

лянтной активностью . Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано (

что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое-

динение с разветвленной структурой ( а не агрегат низкомолекулярных .

Его молекулярный вес 1100000 ( а коэффициент седиментации 12(8 S .

Препарат гепарина в 16 раз более вязок ( чем гепарин из муцина

свиньи

Китовый гепарин ((-гепарин) впервые был выделен из легких и

кишечника

кита - полосатика . Отличительная особенность его структуры заключается

в том ( что он содержит N - ацетилглюкозамин ( к которому

присоединены другие группы гепарина . Молекулярный вес ( - гепарина

близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого

скота .

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА

Препараты ( пути введения ( разрушения . Получают гепарин из легких

крупного рогатого скота . Для медицинского применения выпускается в

виде натриевой соли - аморфного белого порошка ( рас-

творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида ; рН 1%

раствора 6(0 - 7(5 .

Активность гепарина определяется биологическим методом -

- по способности задерживать свертывание крови и выражается в

единицах действия ( ЕД ) ; 1 мг международного стандарта гепарина

содержит 130 ЕД ( 1 ЕД = 0(0077 мг ). Практически препарат выпус-

кается с активностью не менее 110 ЕД в 1 мг . Для инъекций выпус-

кается раствор гепарина по 5000 ( 10000 и 20000 ЕД в 1 мл .

За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия ( гепари -

нат ( другие препараты гепарина пролонгированного действия .

Вводится гепарин внутривенно ( внутримышечно ( подкожно ( в ви-

де аэрозоля ингаляционно ( субвагинально .

В настоящее время получены гепариноподобные соединения (

так называемые гепариноиды . К этой группе относится отечествен -

ный препарат синантрин - С ( полученный из целлюлозы . Он удержи-

вается в крови дольше ( чем гепарин ( поэтому его вводят в меньших

дозах . Выпускается в ампулах по 5 мл (3200 ЕД) . Вводят препарат в

острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл через каждые

6 ч. ( а в тяжелых случаях - по 4 мл каждые 4 ч. Длительность приме-

нения такая же ( как гепарина.

За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте

и клинике гепариноид G 31150 . К гепариноидам относятся кроме того(

ликвемин ( ликвоид ( декстрасульфат ( атероид ( гемоклар ( декстранин(

перитол ( требурон ( тромбостоп ( элепарон и др.

Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и

пока не получили более или менее широкого распространения в кли-

нической практике ( где по прежнему предпочтение отдается гепарину.

Гепарин входит в состав тромболитина ( содержащего трипсин и

гепарин в соотношении 6 :1 . Препарат обладает фибринолитическими

и антикоагулянтными свойствами ( выпускается во флаконах по 0(05

и 0(1 г. Пименяют внутривенно и внутримышечно . Для внутривенного

введения содержимое флакона растворяют в 20 мл изотонического

раствора хлорида натрия ( для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0(5 - 2%

раствора новокаина . Внутривенно вводят медленно ( в течение 3 - 5 мин)

. Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного

производства валогеп и румынского производства —

— гепарин-1.

Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава : гепа-

рина 2500 ЕД ( анестезина 1 г. ( бензилового эфира никотиновой кис-

лоты 0(02 г. ( мазевой основы до 25 г.

Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта

наблюдается при внутривенном введении . При этом эффект наступа-

ет уже через 3 - 5 .

Основным методом введения гепарина в клинике в настоящее время

является парентеральный .

Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и

почках ( частично выделяется в неизмененном виде с мочой .

Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа-

рата : после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ-

екции 10000 ЕД 69 - 83 мин.

Роль гепарина в

гормональной

регуляции функций

фармакологические

свойства

гепарина

ЗАВИСИМОСТЬ

МЕЖДУ

СТРУКТУРОЙ

ГЕПАРИНА И ЕГО

БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

БИОСИНТЕЗ

ГЕПАРИНА

И ЕГО

ТКАНЕВЫЕ

ИСТОЧНИКИ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА

НА ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ.

В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта(

его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы-

сле ( что этот препарат может вызвать осложнения .

В настоящее время есть данные о том ( что гепарин тормозит

желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом . Однако

и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить

его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на

гемодинамику .

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ

И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли-

янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения ( в целом

препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз.

Гепарин уже в дозе 250 ед\кг вызывал выраженный лейкоцитоз : у мышей

максимум через 1 час ( у крыс - через 3 часа . С возрастанием

дозы увеличивался лейкоцитоз ( который возникал преимущественно

за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и

крысах установлено( что многократное введение препарата

увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных

клеток. Представляют интерес исследования ( проведенные на кроликах(

в ходе которых выяснено ( что гепарин существенно не влиял на

содержание эритроцитов и гемоглобина ( однако количество ретикулоци-

тов увеличивалось на 15% в первые часы после его введения.

Более четко установленым можно считать факт стимуляции

гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности . Так (

отмечено( что под влиянием гепарина происходит возрастание

абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов

и базофилов ( увеличивается число митозов в лимфатических узлах .

Имеются наблюдения о том ( что гепарин обладал двухфазным дейст-

вием на содержание лейкоцитов в крови : вначале ( после введения

препарата ( возникали лейкопения и эозинофилия.

ГЕПАРИН И

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ

СИСТЕМА

Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов-

лена в основном 3 факторами : 1) сократительной способностью серд-

ца ; 2) тонусом сосудов ; 3) массой циркулирующей крови и ее реологи-

ческими свойствами . В регуляции этих механизмов гепарин принимает

самое непосредственное участие . Он усиливает работу сердца ( снижая

одновременно тонус сосудов и улучшая реологические свойства крови.

У больных ишемической болезнью сердца после курса лечения в те-

чение 14 дней препарат наряду с благоприятными сдвигами в системе

свертывания и липидном обмене вызывал улучшение сократительной

функции сердца . Это происходило за счет уменьшения фазы изомет-

рического сокращения ( удлинения периода изгнания ( заметного сниже-

ния периферического сопротивления .

Гепарин благоприятно влияет на обмен макроэргических фосфатов

в сердечной мышце. Он изменяет соотношение компонентов аденило-

вой системы в различных отделах сердца. Наиболее выраженный эффект

гепарина на энергетический обмен сердца выявлен через час

после его введения . В нормальной сердечной мышце гепарин досто-

верно повышает активность нуклеаз ( дезаминаз глютаминовой и адени-

ловой кислот ( нейтральных протеиназ ( трансаминаз и др.(т.е. активность

основных энзимов диссимилярной фазы азотистого обмена.

Однако уровень белков и нуклеиновых кислот при этом не снижает-

ся ( по всей вероятности ( за счет одновременного усиления их

синтеза.

Характерна также тенденция к усилению ресинтеза гликогена ( повыше-

нию липотитической активности миокарда ( нормализации уровня суль-

фгидридных групп и др.

В условиях гиподермии гепарин улучшает сердечную проводимость.

Общепризнанным считается гипотензивное действие гепарин . В ме-

ханизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение

чувствительности периферических прекапилляров к действию адренали-

на и норадреналина . Существует мнение ( что наблюдающееся при

возбуждении сосудо-двигательного центра снижение уровня гепарина

способствует повышению чувствительности артериальных сосудов к

катехоламинам . В то же время гепарин в дозе 400 ед\кг при 4-

кратном

введении у кошек снижает содержание норадреналина в стенках вен и

артерий . Благодаря сосудорасширяещему действию гепарина увеличи-

вается плацентарное кровообращение . У больных сахарным диабетом

методами реовазографии и капилляроскопии установлены улучшение

коллатерального кровообращения ( некоторая нормализация тонуса

сосудов и проницаемости ( уменьшение перикапиллярного отека.

Многообразие путей и методов введения гепарина базируется на

патогенетической основе. Гепарин ( как и другие полисахариды ( облада-

ет наиболее выраженным эффектом в местах всасывания ( циркуляции

и выведения ( т.е. в местах наибольшей его концентрации . Поэтому

для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений его

целесообразнее использовать путем введения в сосудистое русло(

при заболеваниях дыхательной системы - в виде ингаляций ( для про-

филактики спаек - внутрибрюшинно и т.д.

Следует ( конечно ( учитывать ( что гепарин ( подобно другим

препа-

ратам ( обладает побочным действием . Общеизвестна его способность

при передозировке вызывать гемморагические явления . Кроме того в

последнее время выявлено нежелательное свойство гепарина при

длительном применении приводить к развитию остеопороза ( что может

способствовать возникновению переломов костей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1) Д.А. Маслаков “Биологическая активность некоторых полисахари-

дов и их клиническое применение” Минск 1977 ( 615 М314

2) А.И. Ульянов ( Л.А. Ляпина “Современные данные о гепарине и

его биохимических свойствах” ( журнал “Успехи современной био-

логии” Т-83

3) Д.А. Фердман “Биохимия” М.( Высшая школа 1966

4) Д.Р. Лоуренс( Н.Н.Бенитт ”Клиническая фармакология” М.(Медицина1991

5) А.И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.

Министерство здравоохранения РФ

Ярославская государственная медицинская академия

Кафедра биологической и биоорганической химии

РЕФЕРАТ

Гетерополисахариды . Гепарин .

Выполнил: студент 1 курса ( 13 группы

лечебного

факультета

Ухов

Владислав

Руководитель:

Хохлова О.Б.

Ярославль 1997

Оглавление

1) Химическая структура гепарина

2) Зависимость между структурой гепарина и его

биологической активностью

3) Биосинтез гепарина

4) Фармакологические свойства гепарина

5) Влияние гепарина на человека


рефераты скачать
НОВОСТИ рефераты скачать
рефераты скачать
ВХОД рефераты скачать
Логин:
Пароль:
регистрация
забыли пароль?

рефераты скачать    
рефераты скачать
ТЕГИ рефераты скачать

Рефераты бесплатно, реферат бесплатно, рефераты на тему, сочинения, курсовые работы, реферат, доклады, рефераты, рефераты скачать, курсовые, дипломы, научные работы и многое другое.


Copyright © 2012 г.
При использовании материалов - ссылка на сайт обязательна.